Lymphom kutanes T-Zell-Lymphom (Übersicht)
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Lymphom kutanes T-Zell-Lymphom (Übersicht)C84.5

Synonym(e)

CTCL; cutaneous T-cell-lymphoma, kutanes T-Zell-Lymphom, T-Zell-Lymphom der Haut, T Zell Lymphom, T Zell Lymphom der Haut, kutane T-Zell-Lymphome; T-Zell-Lymphom;

Definition

Als kutane T-Zell-Lymphome (CTCL) wird eine heterogene Gruppe kutaner maligner, lymphatischer Neoplasien bezeichnet, die durch monoklonale T-Zell-Proliferationen gekennzeichnet sind und primär von der Haut ausgehen.

Einteilung

Die Klassifikation der kutanen T-Zell-Lymphome (CTCL) erfolgt nach klinischen, histologischen/immunhistologischen und molekularbiologischen Kriterien (WHO-EORTC-Klassifikation; s. a. S2k-Leitlinie Kutane Lymphome).

 

WHO-EORTC Klassifikation der kutanen T-Zell-Lymphome

 

 

 

Vorkommen/Epidemiologie

  • 75% aller malignen kutanen Lymphome (MCL) sind kutane T-Zell-Lymphome (CTLC).
  • Inzidenz: 0,5-1,9/100.000 Einwohner/Jahr.

Ätiopathogenese

Unbekannt. Diskutiert werden HTLVI- und EBV-Viren, hochgradige Typ I-Sensibilisierungen und dauerhafte Immunsuppression (HIV, Medikamente). Durch Untersuchungen des aktivierungsinduzierten Zelltods (AICD) konnte gezeigt werden, dass nach Stimulation des T-Zell-Rezeptors (TZR) keine Apoptose ausgelöst werden konnte (Nachweis einer Apoptoseresistenz). Diese ist möglicherweise durch eine Überexpression von c-FLIP , einem Hemmer des Apoptosevorgangs, mitbedingt. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass CTCL-Tumorzellen eine "konstitutive Aktivierung" des Transkriptionsfaktor NF-.kappaB aufweisen. Hierbei ergeben sich möglicherweise neue therapeutische Ansätze.  

Manifestation

Betroffen sind Männer und Frauen im späten Erwachsenenalter.

Lokalisation

Sehr unterschiedliche klinische Erscheinungsbilder (zur klinischen Stadieneinteilung s. Tabelle 1), die von dem jeweiligen Lymphomtyp geprägt werden. Klinisch deutlich voneinander abgrenzbar sind:

Hinzu kommen noch einige seltener anzutreffende, klassifizierbare und derzeit noch nicht-klassifizierbare Entitäten.

Klinisches Bild

Fleckförmige, plaqueartige, erythrodermische (Typ Mycosis fungoides oder Sézary-Syndrom) oder knotige Hautveränderungen (Typ klein- bis mittelgroßzellige pleomorphe Lymphome oder CD30-positive bzw. CD30-negative großzellige kutane T-Zell-Lymphome). Lymphknotenvergrößerungen sind bei fortgeschrittenen Tumorstadien häufig nachweisbar, bei den erythrodermischen Formen immer. Systemische Beteiligung mit Zirkulation atypischer Lymphozyten v.a. bei ausgedehntem, insbesondere erythrodermischem Befall ist möglich.

Labor

Systemische Beteiligung mit Zirkulation atypischer Lymphozyten (Verminderung der Reifemarker bei Flowzytometrie) v.a. bei ausgedehntem, insbesondere erythrodermischem Befall ist möglich. Häufig ist auch eine Erhöhung des IgE-Spiegels nachweisbar. Bis zu 1/3 der Pat. zeigen LDH-Erhöhungen und Bluteosinophilie.

Histologie

Unterschiedliche, lymphatische Tumorzellinfiltrate. S.u. den jeweiligen Krankheitsbildern. Charakteristisch für T-Zell-Lymphome ist der Tropismus der Lymphomzellen, der sich sowohl auf das Oberflächenepithel als auch auf das Tiefenepithel (Adnexe) bezieht.

Diagnose

Die Diagnose wird klinisch gestellt. Neben der routinemäßig durchgeführten Labor- und Organanalyse erfolgt die Diagnosesicherung durch histologische, immunhistologische, molekularbiologische sowie bildgebende radiologische und sonographische Untersuchungen.

  • Immunphänotypisierung: Hiermit ist eine Differenzierung zwischen T- und B-Zellreihe möglich; außerdem Erfassung von T-Zell-Subpopulationen mittels CD4-, CD8- und CD30-Antikörpern.
  • T-Zell-Rezeptor-Gen-Rearrangement: Diagnostisch wichtig (wenn auch nicht beweisend); Nachweis der Monoklonalität der T-Zell-Infiltrate mittels dieser Methode möglich (hierzu s.a. Pseudolymphome der Haut).
  • FACS-Analyse: Diagnostisch wichtig bei V.a. leukämische Verlaufsformen (stets bei Sézary-Syndrom). Neben den Absolutzahlen für CD4-positive und CD8-positive Zellen kann deren Ausreifung mittels Bestimmung der CD7 und CD26-Marker (Reifemarker) analysiert  werden.
  • Lymphknotendiagnostik: Sonographische Untersuchung hautnaher Lymphknoten; ggf. Lymphknotenbiopsie und feingewebliche Diagnostik.
  • Knochenmarksbiopsie: Da ein Knochenmarksbefall bei den frühen Formen der CTCL (T1-3, N0-1, M0) selten ist, kann auf dieses diagnostische Verfahren im Allgemeinen verzichtet werden.

Differentialdiagnose

 PsoriasisMykosenPityriasis roseaLues II;   PseudolymphomeErythrodermie anderer Genese.

Therapie

  • Die Therapie der CTCL erfährt eine zunehmende Standardisierung und sollte sich insbesondere hinsichtlich der Mycosis fungoides und des Sézary-Syndroms auf die im Jahre 2006 erarbeiteten "EORTC consensus recommendations" beziehen. Die Prognose bei den niedrig malignen CTCL ist von Patient zu Patient äußerst unterschiedlich. Die klinische Erfahrung jedoch belegt unzweifelhaft, dass viele Patienten über Jahre oder sogar Jahrzehnte im klinischen Stadium Ia (s.a.u. Parapsoriasis en plaques, großherdig-entzündliche Form u. Parakeratosis variegata) ihrer Erkrankung verbleiben. Aggressive Therapieformen bei CTCL konnten im klinischen Stadium Ia und Ib der Erkrankung bislang keine Verlängerungen der rezidivfreien Zeit erbringen. Es besteht eher der Eindruck, dass hiermit die Progression und Akuität des Lymphomleidens gesteigert wird. Die Therapieregimes sind daher den jeweiligen Krankheitsstadien anzupassen.
  • Stadienunabhängige Begleittherapie: Keine austrocknenden Detergenzien. Blande Lokaltherapie mit fettenden Externa und Ölbädern. Äußerlich initial mittelstark bis stark wirksame Glukokortikoidsalben wie 0,25% Prednicarbat (z.B. Dermatop Salbe) oder 0,1% Mometason-furoat (z.B. Ecural Salbe), später schwach wirksame Glukokortikoide. Bei Juckreiz Antihistaminika wie Desloratadin (z.B. Aerius) 1-2 Tbl./Tag oder Levocetirizin (z.B. Xusal) 1-2 Tbl./Tag, auch Antihistaminika mit sedierender Komponente wie Dimetinden (z.B. Fenistil).
  • Stadienabhängige Basistherapie:
    • UVB-Therapie: Ist als Basistherapie in steigender Dosierung bei Überwiegen von Flecken im Stadium Ia geeignet. Unter dieser Einschränkung wird bei 54% der Patienten eine komplette Remission erreicht. Schmalspektrum UVB ist in diesem Stdium einer PUVA-Therapie gleichwertig.
    •  Systemische PUVA-Therapie oder PUVA-Bad-Therapie mit und ohne Retinoiden oder α-Interferonen (Stadium I-III). In allen Stadien (I-III) ist die PUVA-Therapie als Basistherapie einzusetzen. Dabei ist die nebenwirkungsärmere PUVA-Bad-Therapie in den Stadien I und II vorzuziehen (außer bei Plaques im Gesichtsbereich!). Therapiedauer über mehrere Monate, bei Remissionen sind minimale Erhaltungstherapien sowie Therapiepausen anzustreben. Komplette Remissionen im Stadium Ia werden mit 80-100%, Stadium Ib mit 60-90% und im Stadium IIa mit 30-50% angegeben, bei einer Remissionsdauer von 1-5 Jahren. Bei ungenügendem Ansprechen der PUVA-Monotherapie sind Kombinationen von PUVA mit Interferonen und Retinoiden zu empfehlen.
      •  Interferon alfa (z.B. Roferon, Intron A) initial 3mal/Woche 3 Mio. IE s.c., steigern nach Möglichkeit auf 9 Mio. IE.
      • Retinoide wie Acitretin (s.a. RePUVA-Therapie) 0,5-1,0 mg/kg KG/Tag p.o. oder in Kombination mit Interferon alfa. Bei Therapieerfolg vorsichtige Dosisreduktion und Auslassversuch mit Interferon alfa bzw. Acitretin, sowie Reduktion der Bestrahlungshäufigkeit, z.B. 1mal/Woche oder einmal/alle 2 Wochen, Auslassversuch.
    •  Extrakorporale Photopherese als Mono- und Kombinationstherapie (Stadium Ib und II): Ab Stadium Ib für alle Stadien als Basistherapie geeignet. "First-line" Therapie für Patienten mit Sézary-Syndrom. Besonders für die Therapie geeignet sind hierbei Patienten, die noch weitgehend immunkompetent sind, mit geringem Anteil zirkulierender Sézary-Zellen im peripheren Blut (10-30%) und ohne viszerale Organinfiltrationen. Therapiezyklen mit zunächst 14-tägigen später 4-wöchigen Intervallen. Als Monotherapie ist das Verfahren überwiegend nicht ausreichend. Folgende Kombinationen bieten sich an:
      •  Interferon alfa-2a (z.B. Roferon A, Intron A) initial 3mal/Woche 3 Mio. IE s.c., steigern nach Möglichkeit auf 9 Mio. IE.
      • Retinoide wie Acitretin (Neotigason) 0,5-1,0 mg/Tag p.o.
      • "Milde" systemische Chemotherapie z.B. mit Methotrexat 25 mg/Woche i.m., i.v., p.o. oder Chlorambucil p.o.
    • Retinoide wie Acitretin (Neotigason) als Monotherapie (Stadium Ia und IIa): In einzelnen Studien wurden monotherapeutisch Remissionen bei bis zu 30% der Patienten erzielt. Die Dauer der Remissionen ist jedoch mit 1-25 Monaten zu kurz, so dass die Monotherapie nicht empfohlen werden kann.
    •  Bexaroten als Monotherapie (Stadium IIb-IVb): Indiziert, wenn ein Patient auf mindestens eine systemische Therapie nicht angesprochen hat. Initial: 1mal/Tag 300 mg/m2 KO p.o., später kann die Dosis auf 100-200 mg/m2 KO p.o. reduziert werden.
    •  Gemcitabin zeigte in Phase II-Studien mit 32 Probanden eine komplette Remission bei 22% der Teilnehmer. 53% sprachen teilweise auf die Behandlung an, während bei 25% keine klinische Besserung auftrat.
  • Stadienabhängige Therapie mit Proteinsyntheseinhibitoren (Stadium I und II): Neuere Phase II-Studien zeigten, dass Denileukin Diftitox, ein Protein, welches Diphteria Toxin freisetzt und konsekutiv die Proteinsynthese von IL-2 überexprimierenden Zellen hemmt, den klinischen Verlauf günstig beeinflussen kann. Die vorherige Gabe von Kortikosteroiden mindert das Auftreten von Nebenwirkungen.
  • Strahlentherapie (Stadium IIb und III): Domäne im Stadium IIb und III. Eine strahlentherapeutische Behandlung früher Formen des CTCL (Stadium Ia) ist unserer Einschätzung nach nicht gerechtfertigt. Bei Vorliegen von Hauttumoren werden unter der Strahlentherapie komplette Remissionen regelmäßig beobachtet.
    • Isolierte Tumoren: Fraktionierte Röntgenweichstrahltherapie (2mal/Woche, GD 25-30 Gy, ED 2-5 Gy, 30-60 kV; Geräte: Dermopan Siemens oder R.T. 100 Müller).
    • Generalisierte Tumoren oder Erythrodermie: Ganzkörperbestrahlung mit schnellen Elektronen (GD: 30 Gy, ED 2 Gy).
  • Stadienabhängige Chemotherapie (Stadium I und II): Lokale Chemotherapie wird in erster Linie in den angloamerikanischen Ländern praktiziert. Zur Anwendung kommen Melphalan oder BCNU. In verschiedenen Studien werden im klinischen Stadium I Remissionsraten bis zu 75% erreicht, im klinischen Stadium II 55%. Als therapielimitierende Nebenwirkung ist bei Melphalaneinsatz die extrem hohe Sensibilisierungsrate von 40% zu benennen. BCNU scheint bei etwa vergleichbaren Ergebnissen bzgl. des Nebenwirkungsprofils (s.u. Common Toxicity Criteria) günstiger zu bewerten zu sein.
    • Palliativer Therapieansatz: Bei progredientem Erkrankungsbild. Auch hier sollte zunächst eine Behandlung mit einem weniger aggressiven Schema (z.B. Knospe-Schema) versucht werden, bevor aggressivere Kombinationen zum Einsatz kommen. Eingesetzt werden Knospe-Schema, CHOP-Schema, COPBLAM-Schema. Handling, Nebenwirkungen und Laborkontrollen s.u. Zytostatika.
    •  Vorinostat (in den USA: ZOLINZA) ist ein oraler Histon-Deacetylase-Inhibitor, der im Oktober 2006 von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) zur Therapie von Patienten mit therapierefraktärem, fortgeschrittenem und therapieresistentem) kutanen T-Zell-Lymphom zugelassen wurde. Das Präparat zeigt eine deutliche antitumorale Aktivität bei kutanem T-Zell-Lymphom.
  • Hinsichtlich der supportiven Therapiemaßnahmen s.u. Zytostatika, supportive Therapie.

Verlauf/Prognose

Intermediäre Malignität mit einer durchschnittlichen Überlebenszeit von 3-5 Jahren. Progrediente Verläufe häufig bei CD4/CD8 Ratio > 10 und LDH-Erhöhung. Günstige Prognose bei CD30-Positivität im Gegensatz zu hochmalignem Geschehen bei CD30-Negativität.

Hinweis(e)

Assoziationen zu Atopien bestehen nicht. Derzeit wird in Phase 2-Studien die Wirksamkeit des Histon-Deacetylase-Inhibitors Vorinostat mit bis jetzt mäßigem Erfolg geprüft. In den USA erfolgte bereits im Oktober 2006 die Zulassung durch die FDA.

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TNM Stadieneinteilung der kutanen T-Zell-Lymphome (CTCL)

T (Haut) 

T1

begrenzter Hautbefall mit Flecken und/oder Plaques (< 10% KO)

T2

generalisierte Plaques (> 10% KO)

T3

1oder> kutane Tumoren (> 1cm)

T4

Erythrodermie (> 80% KO)

N (Lymphknoten)

N0

keine Lymphknoten palpabel

N1

Lymphadenopathie, histologisch ohne Befall (Dutch grade 1)

N2

Palpable Lymphknoten,  histologischer Befall (Dutch grade 2)

N3

Palpable Lymphknoten, histologischer Befall (Dutch grade 3-4)

B (Peripheres Blut)

B0

keine atypischen Lymphozyten im peripheren Blut

B1

atypische Lymphozyten im peripheren Blut (< 5%)

B1

 Hohe Tumorlast (> 1000 Sezary Zellen/ml mit positivem Klon)

M (Viszerale Organe)

M

keine Beteiligung viszeraler Organe

M1

viszerale Beteiligung

Stadium I

Ia

begrenzte Plaques (T1 N0 M0)

Ib

generalisierte Plaques (T2 N0 M0)

Stadium II

IIa

begrenzte oder generalisierte Plaques mit Lymphknotenvergrößerungen (T1-2 N1 M0)

IIb

kutane Tumoren mit/ohne Lymphadenopathie, kein histologischer Befall (T3 N0 M0) oder (T3 N1 M0)

Stadium III

III

Erythrodermie mit/ohne Lymphadenopathie, kein histologischer Befall von Lymphknoten oder Organen (T4 N0-1 M0)

Stadium IV

IV a

histologischer Befall von Lymphknoten (T1-4 N2-3 M0)

IVb

Befall von Organen (T1-4 N0-3 M1)