PD-1

Das PD-1 Protein (PD-1 = Akronym für "Programmed Death-1")  ist ein  Membranrezeptor (PD-1 Rezeptor) bestehend aus  268 Aminosäuren. PD-1 ist wie CTL-4 ein Mitglied der erweiterten CD28 / CTLA-4 - Familie. Ihre Molekülstruktur umfasst eine extrazelluläre IgV Domäne, gefolgt von einer Transmembranregion und einer intrazellulären Domäne.

Tumorzellen tarnen sich häufig vor ihrer Elimination z.B. durch die Expression der Programmed-Death-Liganden PD-L1 und PD-L2 auf ihrer Oberfläche. Ein Zusammentreffen des PD-1 Rezeptorproteins mit seinem Liganden auf aktivierten T-Zellen führt zu einer Unterdrückung der antitumoralen Immunreaktion. Die CD28 / CTLA-4 - Proteinfamilie agiert somit als T-Zell- Regulatoren und bremst die T-Zellaktivierung nach Antigenstimulation. Im Vergleich zu CTL-4 besitzt der PD-1-Rezeptor eine höhere und breitere Selektivität für immunsuppressive Signale, die direkt von Tumorzellen oder den Zellen des Tumorstromas ausgelöst werden.  Damit war zu erwarten, dass eine Modulation bzw. eine Antagonisierung dieses regulatorischen Mechanismus (s.u. PD-1-Antikörper) eine höhere antitumorale Effizienz aufweist als die Antagonisierung des CTL-4-Rezeptor-Proteins (s. u. Ipilimumab). Substanzen, die diesen Ansatz verfolgen, werden auch als "Checkpoint-Modifier" oder "Checkpoint-Inhibitoren" bezeichnet.  

Ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen das Oberflächenprotein PD-1 ist Pembrolizumab, das derzeit erfolgreich in der Studie KEYNOTE-002 bei Ipilimumab-resistentem, metastasiertem malignen Melanom eingesetzt wird.

1. Topalian SL et al. (2012) Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med  366: 2443-2454
2. Blank C et al. (2004) PD-L1 / B7H-1 hemmt die Effektor-Phase der Tumorabstoßung durch T-Zellrezeptor (TCR) transgene CD8 +-T-Zellen.  Cancer Res 64: 1140-1145
3. Ribas A et al.(2015) Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory
   melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial.Lancet Oncol.16:908-918.