Hyper-IgD-Syndrom R77.1

Autosomal-rezessiv vererbtes Syndrom mit periodischen Fieberschüben.

Selten; weltweit sind weniger als 200 Patienten beschrieben; überwiegend bei Angehörigen der weißen Rasse in Westeuropa auftretend.

HIDS und Mevalonsäureurie (MA) gehören zum Spektrum des Mevalonatkinase (MVK)-Mangels (MKD). Beide Krankheiten werden autosomal rezessiv vererbt und durch Mutationen im MVK-Gen verursacht, das für die Mevalonatkinase kodiert, ein Enzym, das an der Synthese von nichtsteroidalen Isoprenoiden und auch am Caspase-Aktivierungsweg beteiligt ist. Die Menge der verbleibenden Enzymaktivität korreliert umgekehrt mit dem Schweregrad des Phänotyps. V377I und I268T sind die häufigsten pathogenen Mutationen. Die meisten HIDS-Patienten sind heterozygot für zwei verschiedene Varianten. Das Vorhandensein von homozygoten I268T-Mutationen wird mit MA, dem schwersten Phänotyp, in Verbindung gebracht.

Fieberhafte Symptome treten typischerweise bereits im ersten Lebensjahr auf.

Massiv beginnende Fieberschübe ohne echte Periodizität. Dauer der Schübe etwa 5-7 Tage. Attacken sind meist mit zervikaler Lymphadenopathie, Bauch- und Gelenkschmerzen sowie einem makulo-papulösem Exanthem assoziiert.

MA beginnt mit wiederholten Fieberschüben, begleitet von schweren okulären und neurologischen Beeinträchtigungen, muskuloskelettalen Anomalien in Verbindung mit Wachstumsverzögerung und dysmorphen Merkmalen, Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie und Hautveränderungen.Weitere typische Merkmale sind zervikale oder generalisierte Lymphadenopathien, ausgeprägte orale Aphthen, Arthralgie oder nicht-erosive Arthritis der großen Gelenke, Bauchschmerzen und Hepatosplenomegalie.

Systemische und kutane Symptome werden gelegentlich durch Infektionen, Impfstoffe oder Traumata ausgelöst.

Dermatologische Symptome: Bei etwa 70 % der MKD-Patienten ist die Haut betroffen. Die kutanen Läsionen sind heterogen und bestehen typischerweise aus unspezifischen makulopapulösen oder morbilliformen Hautausschlägen. Kleine erythematöse Flecken , Papeln oder Erysipel-artige Plaques sind ebenfalls häufig (Braun-Falco M et al. 2011). Auch Erythema nodosum und urtikarielle Läsionen wurden beschrieben, ebenso wie Petechien oder Purpura, die an IgA-Vaskulitis, Erythema elevatum diutinum und Sweet-Syndrom erinnern. Bipolare Aphthen treten bei fast 50 % der Patienten auf (van der Hilst JCH et al. 2008) .

Akute Phasenreaktanten, IgD- und IgA-Spiegel sind während der Schübe in der Regel erhöht. Ein Anstieg der Mevalonsäurespiegel im Urin während der Schübe gilt als spezifischer Marker für MKD. Eine sekundäre Amyloidose wurde bei etwa 3 % der Patienten festgestellt.

Läsionen sind histologisch variabel. Endothelschwellungen und perivaskuläre entzündliche Infiltrate sind die wichtigsten Veränderungen. Darüber hinaus können auch Anzeichen einer leukozytoklastischen oder nekrotisierenden Vaskulitis, Sweet-ähnliche neutrophile Läsionen, Erythema elevatum diutinum oder Erythema nodosum beobachtet werden. 

Perivaskuläre und lineare Ablagerungen von IgD und C3 entlang der Basalmembran wurden beschrieben.

Diagnostisch wegweisend ist eine persistierende, mindestens zweimal im Abstand von wenigstens einem Monat gemessene Erhöhung des Serum-IgD (> 100 IU/ml). Bestimmung der Mevalonatkinase im Blut (sehr spezifische diagnostische Screeningmethode). Im Falle einer verminderten Enzymaktivität sollte eine molekulargenetische Diagnostik angeschlossen werden.

Hochdosierte Glukokortikoide sind bei einigen Patienten hilfreich, um die Anfälle zu kontrollieren, aber die meisten von ihnen benötigen eine biologische Therapie, um unerwünschte Wirkungen der Glukokortikoide zu vermeiden. Unter den Biologika kann Etanercept die Symptome bei mehr als 50 % der Patienten verbessern. In der Mehrzahl der Fälle sind jedoch IL-1-Blocker wirksam. Anakinra hat sich bei kontinuierlicher oder bedarfsabhängiger Verabreichung als nützlich erwiesen, und Canakinumab wurde kürzlich von der FDA und der EMA für die Behandlung von HIDS zugelassen. Tocilizumab hat sich in einigen Fällen als wirksam erwiesen, die auf frühere Behandlungen nicht mehr ansprachen.

Nach dem derzeitigen Stand des Wissens günstig.

1. Arkwright PD et al. (2003) Hyper IgD syndrome (HIDS) associated with in vitro evidence of defective monocyte TNFRSF1A shedding and partial response to TNF receptor blockade with etanercept. Clin Exp Immunol 130: 484-488
2. Braun-Falco M et al. (2011) Skin manifestations in autoinflammatory syndromes. J Dtsch Dermatol Ges J Ger Soc Dermatol 9:232–246.

3. Drenth JP et al. (1994) Cutaneous manifestations and histologic findings in the hyperimmunoglobulinemia D syndrome. International Hyper IgD Study Group. Arch Dermatol 130:59–65.

4. Houten SM et al. (2003) Carrier frequency of the V377I (1129G>A) MVK mutation, associated with Hyper-IgD and periodic fever syndrome, in the Netherlands. Eur J Hum Genet 11: 196-200

5. Houten SM et al. (2002) Temperature dependence of mutant mevalonate kinase activity as a pathogenic factor in hyper-IgD and periodic fever syndrome. Hum Mol Genet 11: 3115-3124

6. van der Hilst JCH et al. (2008) Long-term follow-up, clinical features, and quality of life in a series of 103 patients with hyperimmunoglobulinemia D syndrome. Medicine 87:301–310.

7. van der Meer JWM et al. (1984) Hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever: a new syndrome. Lancet 1: 1087-1090

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